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In der Schlacht am Jarmuk am 20. August 636 unterlagen die Byzantiner einem Heer des zweiten Kalifen Umar, und der ganze Südosten des Reichs, einschließlich Syriens und Palästinas ging verloren.

Nach der Niederlage von Kaiser Romanos IV. im Jahr 1071 bei Mantzikert gegen Alp Arslan, den seldschukischen Sultan, ging der Großteil Kleinasiens verloren, unter anderem auch deshalb, da innere Kämpfe um den Kaiserthron ausbrachen und keine gemeinsame Abwehr gegen die Seldschuken errichtet wurde. Die bedeutendste Provinz des byzantinischen Reiches ging aber nicht unmittelbar nach der Niederlage verloren, vielmehr begann der Einfall der Seldschuken erst 3 Jahre danach, als der neue Kaiser sich nicht an die Abmachungen hielt, die zwischen Romanos VI. und dem Sultan getroffen wurden. Dies lieferten den Seldschuken einen Anlass zur Invasion.

Unter Kaiser Johannes II. Komnenos (1118-1143), dem Sohn des Alexios I., und dessen Sohn Manuel I. Komnenos (1143-1180) gelang es, die byzantinische Stellung in Kleinasien und auf dem Balkan zu festigen. Manuel I. Komnenos hatte sich nicht nur mit den Angriffen des Normannischen Königreiches von Süditalien her und dem zweiten Kreuzzug (1147-1149) auseinanderzusetzen, er betrieb auch eine ehrgeizige Westpolitik, die auf territoriale Gewinne in Italien und Ungarn abzielte; dabei geriet er auch in Konflikt mit Kaiser Friedrich I. Barbarossa. Im Osten konnte er gegen die Seldschuken Erfolge erzielen. Sein Versuch, ihr Reich völlig zu unterwerfen, endete allerdings in der vernichteten Niederlage in der Schlacht von Myriokephalon 1176. In der Folge konnten die Seldschuken ihre Macht auf die benachbarten muslimischen Reiche in Kleinasien und auch gegen Byzanz zur Mittelmeerküste hin ausdehnen. Andronikos I., der letzte Komnenenkaiser, errichtete eine kurze, aber brutale Schreckensherrschaft (1183–85), infolgedessen aber auch das von Alexios I. begründete Regierungssystem, das vor allem auf die Einbindung der Militäraristokratie beruhte, zusammenbrach.

Das Reich wurde unter den nachfolgenden Kaisern aus dem Hause Angeloi von schweren inneren Krisen erschüttert, die schließlich dazu führten, dass sich Alexios IV. an die Kreuzfahrer wandte und sie dazu bewegte, für ihn und seinen Vater den Thron zu kämpfen. Als die erhoffte Bezahlung ausblieb, kam es zur Katastrophe: Unter dem Einfluss Venedigs eroberten die Ritter des vierten Kreuzzugs 1204 Konstantinopel und gründeten das kurzlebige Lateinische Kaiserreich. Damit schwächten sie jedoch die byzantinische Macht dauerhaft, was die letztendliche Zerstörung zur Folgen haben sollte.

Nach der Eroberung Konstantinopels durch die Lateiner entstanden drei byzantinische Nachfolgestaaten: Nicäa, wo Kaiser Theodor I. Laskaris im Exil die byzantinische Tradition aufrecht erhielt, das Despotat Epirus und das Kaiserreich Trapezunt, das sich unter den Nachkommen der Komnenen bereits vor der Eroberung Konstantinopels abgespalten hatte. Thedoros I. Laskaris und seinem Nachfolger Johannes III. Dukas Batatzes (1222-1254) gelang es, in Westkleinasien ein wirtschaftlich blühendes Staatswesen aufzubauen und die Grenze zu den Seldschuken, die sich seit ihrer Niederlage gegen die Mongolen 1243 im Niedergang befanden, zu stabilisieren. Gestützt auf diese Machtbasis konnten die Laskariden erfolgreich auch in Europa expandieren, Thrakien und Makedonien erobern und die Konkurrenten um die Rückgewinnung Konstantinopels aus dem Feld schlagen. Nach der kurzen Regierung des hochgebildeten Theodoros II. Laskaris (1254-1258) übernahm der erfolgreiche Feldherr Michael Palaiologos die Regentschaft für den minderjährigen Johannes IV. Laskaris, den er schließlich blenden und in ein Kloster schicken ließ und begründete so die neue Dynastie der Palaiologen, die das Reich bis zu seinem Untergang regieren sollte.

Michael VIII. Palaiologos (1259-1282) konnte eine Allianz seiner Gegner (Epiros, Fürstentum Achaia, Königreich Sizilien, Serbien und Bulgarien) 1259 in der Schlacht bei Pelagonia in Makedonien besiegen und 1261 durch eine glückliche Gegebenheit Konstantinopel wieder einnehmen. Das Reich war somit wiederhergestellt, aber große Teile des ehemaligen Reichsgebietes unterstanden nicht mehr der Kontrolle der Reichsregierung, denn die Herrscher, die sich nach dem Zusammenbruch im Jahr 1204 in diesen Teilgebieten etabliert hatten, waren nicht geneigt, sich Konstantinopel unterzuordnen. Byzanz war nicht mehr die alte Großmacht, sondern nur noch ein Staat unter vielen in der Region. Michael VIII. Palaiologos' Hauptsorge galt aber nun der Sicherung des europäischen Besitzstandes und vor allem der Hauptstadt gegen erneute Kreuzzugsversuche aus dem Westen (vor allem durch Karl I. Anjou, der die Staufer in Unteritalien ablöste); deshalb ging Michael VIII. 1274 auch die innenpolitisch höchst umstrittene Union von Lyon mit der Westkirche ein, um den Papst von der Unterstützung von Kreuzzügen abzuhalten. Als Karl I. Anjou dennoch einen Angriff vorbereitete, setzte die byzantinische Diplomatie 1282 einen Aufstand in Sizilien (Sizilianische Vesper) in Gang. Daneben aber vernachlässigten die Palaiologen die Grenzverteidigung im Osten, was den verschiedenen türkischen Staaten, die sich während des Zerfalls des Seldschukenreiches etablierten, die Expansion nach Westkleinasien ermöglichte, das sukzessive bis in die 1330er Jahre fast vollständig dem Reich verloren ging.

Während sich in Kleinasien auf dem ehemaligen Reichsgebiet verschiedene türkische Emirate etablierten (Menteshe, Aydin, Germiyan, Saruhan, Karasi und die Osmanen in Bithynien), leistete sich das Reich mehrere Bürgerkriege (die längsten zwischen Andronikos II. Palaiologos (1282-1328) und seinem Enkel Andronikos III. Palaiologos in den Jahren von 1321 bis 1328; zwischen Johannes V. Palaiologos und Johannes VI. Kantakuzenos von 1341 bis 1347 und 1353/1354); dabei suchten beide Parteien die Hilfe der Nachbarn (Serben, Bulgaren, aber auch Aydin und Osmanen). Dies ermöglichte dem Serbenreich unter Stefan Uroš IV. Dušan den Aufstieg zur beherrschenden Macht des Balkans und die Eroberung Makedoniens, Albaniens und Thessaliens. Mit seiner Krönung zum Zaren der Serben und Selbstherrscher der Griechen beanspruchte Stefan Dušan auch den byzantinischen Kaiserthron und die Herrschaft über Konstantinopel (slawisch Zargrad). Es gelang ihm aber nicht einmal, die zweite Hauptstadt Thessalonike zu erobern, und sein Reich zerfiel nach seinem Tod 1355 in mehrere Teilstaaten.

Während also die christliche Staatenwelt des Balkan zerstritten war, setzten sich seit 1352 die Osmanen auch in Europa fest und expandierten in das noch byzantinische Thrakien, das sie bis in die 1370er Jahre großteils eroberten. Nach einem ersten Sieg über die Serben 1371 an der Maritza nahmen sie sukzessive auch Makedonien ein; das zu einem Kleinstaat gewordene Byzanz (Konstantinopel samt Umland, Thessalonike mit Umland, einige Ägäisinseln, Despotat von Mistra auf der Peloponnes) wurde den Osmanen tributpflichtig. Mehrmals ersuchte Byzanz im Westen um Hilfe und bot dafür sogar die Kirchenunion (1439 auf dem Konzil von Ferrara und Florenz) an, was jedoch am Widerstand der byzantinischen Bevölkerung scheiterte ("lieber den Sultansturban als den Kardinalshut"). Nach der Schlacht auf dem Amselfeld 1389 und der Niederlage der westlichen Kreuzfahrer 1396 bei Nikopolis schien die Lage des Reiches aussichtslos, doch gewährte die Niederlage der Osmanen gegen Timur Leng bei Angora 1402 den Byzantinern einer kurze Atempause.